肾透明细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，约30%的患者在诊断时已经发生转移。目前晚期肾透明细胞癌的全身治疗已从细胞因子转为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其中，培唑帕尼和舒尼替尼为一线治疗的可选方案，二者在既往的临床Ⅲ期研究中，与安慰剂或干扰素相比，均显示了无进展生存（PFS）的获益，并得到了指南的一致推荐。它们直接对比的疗效和安全性如何？Robert J. Motzer等进行的临床Ⅲ期随机对照COMPARZ研究表明，培唑帕尼和舒尼替尼在疗效方面表现相似，而安全性和生活质量方面的结果则是培唑帕尼更占优势。该研究给我们提供了哪些关键信息？对临床有何重要指导意义？我们采访了北京大学第一医院何志嵩教授对该研究进行了深入解读。 COMPARZ研究纳入1110例透明细胞转移性肾细胞癌患者，以1︰1随机分组，分别给予培唑帕尼800 mg/d连续治疗（557例）或舒尼替尼4/2方案（4周50 mg/d，停药2周，553例）。主要终点为PFS，次要终点包括总生存（OS）、安全性和生活质量。该研究为非劣效性设计，旨在对培唑帕尼与舒尼替尼的疗效、安全性、生活质量等方面进行全方位评估。研究简介
结果显示，培唑帕尼的PFS非劣于舒尼替尼，独立评审的中位PFS为：培唑帕尼组8.4个月（95% CI：8.3~10.9），舒尼替尼组9.5个月（95% CI：8.3~11.1）；研究者评审的中位PFS为： 10.5个月和10.2个月。两组OS相似，培唑帕尼和舒尼替尼组分别达28.4个月（95% CI：26.2~35.6）和29.3个月（95% CI：25.3~32.5）（培唑帕尼组死亡HR 0.91，95% CI：0.76~1.08）。同时，与培唑帕尼组相比，舒尼替尼组患者有更高的疲劳（55%对63%）、手足综合征（29%对50%）和血小板减少症（41%对78%）发生率；而培唑帕尼组患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高率则高于舒尼替尼组（60%对43%）。在治疗前6个月14种健康相关生活质量较基线的比较中，培唑帕尼组有11种有显著优势，尤其是在疲劳或口腔、喉咙、手或足疼痛等方面，给患者带来了更高的生活质量。
专家解读
COMPARZ研究中，培唑帕尼组的中位PFS为8.4个月，舒尼替尼组为9.5个月。研究者审核的PFS结果也相似：培唑帕尼组为10.5个月，舒尼替尼组为10.2个月。培唑帕尼组中位OS为28.4个月，舒尼替尼组中位OS为29.3个月。对于上述PFS和OS结果，您有何评价？
何志嵩教授：
COMPARZ研究为非劣效性设计，两治疗组疗效在绝对值上有微小差异，但统计学上无显著差异，这与临床观察的结果也一致。总体上，培唑帕尼的在生存方面的疗效与舒尼替尼相当。
根据独立审查结果，培唑帕尼组患者的客观缓解率（ORR）较舒尼替尼组显著更高（31%对25%，P=0.03）。这一结果意味着什么？晚期一线治疗中的ORR对新辅助治疗的应用是否有提示作用？
何志嵩教授：
这项头对头研究得到了培唑帕尼ORR优于舒尼替尼的结果，这更令外科医生关注。目前，肾癌新辅助治疗尚缺乏有效的药物，已知的TKI都未获得这方面的适应证，但临床有很多需要进行新辅助治疗的病例。COMPARZ研究结果使我们有信心进一步进行这方面的临床研究，也给未来的药物应用带来希望。
ORR获益对于外科治疗有重要意义。首先，我们有可能通过新辅助治疗使肿瘤缩小，从而使患者从根治术改为保留肾单位的手术，或使不能手术的患者转为可以进行手术。其次，肾癌患者约有4%~6%会出现腔静脉瘤栓，甚至沿下腔静脉进入心房，如果瘤栓位置很高，可能就需要开胸手术、体外循环等，而良好的ORR有可能使这部分患者的瘤栓下移，极大方便手术的完成。最后，回顾性证据认为，复发或转移的患者条件许可时建议进行减瘤手术，但同一例患者不同的转移灶对药物的反应也不同，用药后如果大部分病变都有良好的缓解，少部分反应不佳的病灶就可以考虑进行手术。
研究中最常见不良事件包括腹泻、疲劳、高血压、恶心等，舒尼替尼组报告的各种级别常见不良事件较培唑帕尼组更多。培唑帕尼组疲劳、手足综合征和血小板减少症发生率降低对于患者和临床的意义是什么？
何志嵩教授：
舒尼替尼在亚洲包括中国人群中应用时有一个很严重的问题，就是3级以上的血小板事件发生率较高，限制了该药的应用。临床经验表明，在使用舒尼替尼时很多患者都会经历减量或停药。尽管其效果很好，但毒副作用是不可回避的话题。而培唑帕尼的不良事件发生率明显低于舒尼替尼，有助于患者的日常管理。
由于培唑帕尼（连续性）和舒尼替尼（间断性）的用药方案不同，分析发现培唑帕尼组血液学实验室检查异常的发生率相对稳定且总体较舒尼替尼组低，舒尼替尼组的血小板减少症（图1）和中性粒细胞减少症（图2）发生率和严重度高峰是在每个周期的第28天，并在第42天降低，而贫血（图3）的峰值是在第42天，而不是在每个周期用药的最后一天（第28天）。同样，培唑帕尼组平均血红蛋白水平较舒尼替尼组更高。对上述结果我们应如何分析和理解？
图1 治疗期间血小板减少症发生情况
图2 治疗期间中性粒细胞减少症发生情况
图3 治疗期间贫血发生情况
何志嵩教授：
由于培唑帕尼是连续性给药，其血药浓度处于稳态，不良反应的出现不存在周期性问题。而舒尼替尼的标准方案是4-2方案，之所以如此，就是要通过减少药物浓度蓄积带来的不良反应高发，第28天是用药4周的最后一天，此时的药物蓄积最多，也是血液毒性发生的高峰，休息2周后，不良反应减少。国内也有专家在探讨将舒尼替尼的4-2方案改为2-1，甚至1-1，也可能进一步减少不良反应的发生。从上述角度，无论是用药周期还是血液学毒性的减少，培唑帕尼都更优。
对于血液学毒性，在临床实践中，中性粒细胞减少的处理并无太大问题，但血小板减少后升血小板并不容易，而血小板降低后一旦发生出现事件也比较危险。舒尼替尼治疗的肾癌患者多是由外科或泌尿外科医生在使用和管理，经验不足或疏于观察时可能会给患者带来风险。
不同用药方案也会影响治疗的依从性，间断性方案会给患者和医生带来困扰。间断性用药患者在用药时和停药时的检查结果不同，有时患者本该停药时进行的检查会因种种原因改为用药时，这会影响医生对治疗的判断。因此，一定是连续性用药更为方便。
在前6个月的治疗中，培唑帕尼组的健康相关生活质量评分较舒尼替尼组更好（图4）。作者在文章讨论中也指出，接受培唑帕尼治疗的患者的疲劳发生率和手足疼痛和口咽疼痛等不良反应的发生率均更低，而且较舒尼替尼治疗有更好的满意度。这有什么临床意义？
图4 疲劳评分和足部酸痛较基线的变化
何志嵩教授：
对于生活质量，这两种药物还进行过另一项有趣的研究，即PISCES研究。该研究是一项双盲、交叉研究，患者交替使用两种药物，之后评价医生和患者的用药体验和对药物的选择倾向，而大多数患者都选择了培唑帕尼。在疗效之外，当一种药物给我们带来更少的困扰，其使用会更受欢迎；而如果一种药物有更多的乏力、腹泻、皮疹以及血液学毒性时，用药的体验一定更差。从这个角度，患者更愿意选择培唑帕尼，这也是其优势所在，生活质量的提高也会进一步带来治疗依从性的改善。
